Το LSD συντέθηκε για πρώτη φορά από τον Ελβετό χημικό Albert Hofmann το 1938 από λυσεργικό οξύ χρησιμοποιώντας μύκητες κόκκων στην προσπάθεια να αναπτυχθεί ένα νέο αναληπτικό. Ο Χόφμαν ανακάλυψε τις περιβόητες επιδράσεις του, αφού απορρόφησε άθελά του μια σχετικά μεγάλη ποσότητα από το δέρμα του. Στη συνέχεια, το LSD προκάλεσε εξαιρετικό ενδιαφέρον για την ψυχιατρική στη δεκαετία του 1950 και στις αρχές της δεκαετίας του 1960, με τον Sandoz να το διένειμε σε ερευνητές σε μια προσπάθεια να βρει μια εμπορεύσιμη χρήση.
Η υποβοηθούμενη με LSD ψυχοθεραπεία εφαρμόστηκε τις δεκαετίες του 1950 και του 1960 από ψυχιάτρους με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη θεραπεία καταστάσεων όπως ο αλκοολισμός. Το LSD και άλλα ψυχεδελικά έγιναν συνώνυμα με το κίνημα της αντικουλτούρας που οδήγησε στο να θεωρηθεί το LSD ως απειλή για την αμερικανική διοίκηση και στη συνέχεια χαρακτηρίστηκε ως ουσία του Προγράμματος Ι το 1968.
